科研成果分享 | 浙大医学近期科研成果汇总发表时间:2024-05-22 00:00
小鼠和人早期胚胎发育过程中动态变化的脂质图谱及脂质不饱和度调控胚胎发育的功能与机制 发表期刊名称:Nature Cell Biology 论文题目:Low input lipidomics reveals lipid metabolism remodelling during early mammalian embryo development 原文链接:https://doi.org/10.1038/s41556-023-01341-3 成果简介 2024年2 月1 日,浙江大学医学院张进课题组在国际知名期刊Nature Cell Biology在线发表题为“Low input lipidomics reveals lipid metabolism remodelling during early mammalian embryo development”的研究论文,该项工作系统描绘了小鼠和人早期胚胎发育过程中动态变化的脂质图谱,并阐明了脂质不饱和度调控胚胎发育的功能与机制。该项工作通过高分辨率质谱靶向脂质组学分析平台,实现了在少量胚胎(120个植入前胚胎)水平上进行代谢物的检测,可以鉴定到23大类脂质共300余种脂质分子,包括甘油磷脂、鞘脂和中性脂。总结出随着发育的进行脂质不饱和度增加的特点,而人类胚胎脂质组学的补充,进一步说明了哺乳动物胚胎发育中脂代谢的保守性。通过对产生去饱和酶SCD1进行下敲,在八细胞胚胎向囊胚发育的过程中,Ezrin和Actin等蛋白在向质膜上的侧向流动速度减慢,导致囊胚期的骨架蛋白keratin8/18的分布模糊。而这一现象在体外胚胎干细胞ESC和TSC中有类似的结果,此外,在胚胎干细胞中添加去饱和酶抑制剂显示减少类囊胚形成。 浙江大学的张进教授,中国科学院遗传与发育生物学研究所税光厚研究员,中国医科大学附属盛京医院生殖医学中心李达教授为本文的通讯作者,浙江大学良渚实验室特聘副研究员张玲,浙江大学良渚实验室特聘副研究员赵静,中国科学院遗传与发育生物学研究所Sin Man Lam研究员, 浙江大学博士生陈浪,中国医科大学附属盛京医院生殖医学中心助理研究员高英卓,浙江大学博士生王文杰为本文的共同第一作者,浙江大学叶存奇研究员,李炫臻研究员,周全研究员,沈宁研究员为本研究提供了重要帮助。研究受到了国家自然科学基金委,浙江省自然科学基金委的支持。 团队介绍 张进, 浙江大学求是特聘教授,长聘教授,博士生导师,良渚实验室核心PI。国家中组部万人计划科技创新领军人才, 浙江省杰青, 杭州市521领军创新人才。中国细胞生物学会代谢分会青年委员会副秘书长。浙江省细胞基因治疗与基因组医学工程研究中心副主任。长期专注于多能干细胞如iPSC的基础与应用研究,近五年来作为通讯作者在干细胞与免疫细胞治疗、发育的代谢调控等相关领域于Nature Immunology, Nature Cell Biology, Nature Metabolism, Cell Stem Cell, Cell Metabolism, PNAS,Nature Communications等杂志发表多篇论文。因实验室发展需要,现招聘生物信息学,肿瘤免疫,代谢,发育生物学等研究领域的博士后2-3名。岗位要求:工作细致,有较强的独立科研工作能力,执行力,组织协调能力和团队合作精神,具备较强的英文写作能力。有意向者请将个人简历发送至zhgene@zju.edu.cn。 实验室主页: https://person.zju.edu.cn/zhangstemcell#0 丁酸促进巨噬细胞铁离子泵出抑制贫血-炎症病理性循环 发表期刊名称:Advanced Science 论文题目:Butyrate Prevents the Pathogenic Anemia-Inflammation Circuit by Facilitating Macrophage Iron Export 原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306571 成果简介 2024年1月18日,浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化内科曹倩教授、肖鹏副研究员团队在国际知名期刊Advanced Science在线发表题为“Butyrate Prevents the Pathogenic Anemia-Inflammation Circuit by Facilitating Macrophage Iron Export”的研究论文,揭示了一条肠道共生菌代谢物调控机体铁稳态,从而缓解肠道炎症-贫血这一恶性循环的新方式。研究发现,存在炎症性贫血的IBD患者中,微生物发酵代谢产物-丁酸水平显著低于无贫血的IBD患者,且与患者血清铁离子水平呈显著正相关。进一步机制研究发现,丁酸显著上调巨噬细胞中铁输出蛋白Ferropotrin (FPN) 表达,从而促进炎症状态下巨噬细胞内铁离子泵出。巨噬细胞内铁离子水平下降导致了炎症因子TNF-α表达降低,进一步缓解贫血症状。血清铁离子水平和肠黏膜Ferropotrin(FPN)的表达可能可以预测TNF-α单抗治疗的敏感性。补充丁酸,促进巨噬细胞铁排出,纠正贫血有望增加抗TNF-α单抗治疗的敏感性,为临床上IBD患者的生物制剂治疗提供潜在的新策略。 浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化科/炎症性肠病中心曹倩教授为本文通讯作者,消化科/生物医学中心肖鹏副研究员为第一作者兼通讯作者。 团队介绍 曹倩,教授,博士生导师,入选浙江省“151”二层次人才、浙江省杰青、浙江省医坛新秀,担任亚太IBD临床研究组委员、中华医学会消化病分会IBD学组顾问等任职。曹倩教授团队立足解决临床问题,运用多组学技术对IBD表型及治疗异质性的免疫特征进行精准解析,探索巨噬细胞、T细胞及关键致病因子在IBD发生发展中的分子机制。承担国家自然科学基金重点专项、科技部重点研发课题、国家自然科学基金面上项目等多项研究,领导多项多中心临床研究和药物临床试验。代表性论文发表于Immunity、Gastroenterology、J Exp Med、AP&T、Inflammatory Bowel Diseases等国际知名学术杂志。(通讯作者邮箱:caoq@zju.edu.cn) 肖鹏,浙江大学医学院附属邵逸夫医院副研究员,浙江省免疫与炎症疾病重点实验室骨干。研究领域为免疫学、肿瘤学,主要探讨病理微环境中免疫细胞的功能调控机制。哈佛大学Evergrande Scholar荣誉和奖学金获得者,入选浙江大学附属邵逸夫医院卓越人才培养工程。近年来以第一/通讯作者于J Exp Med, Cell Mol Immunol,Redox Biol,Oncogene,J Leukoc Biol, Oncoimmunology等杂志上发表研究论文。主持多项国家自然科学基金,及省部级基金。任浙江省免疫学会基础免疫专业委员会委员,美国免疫学家协会成员,美国粘膜免疫协会成员。曾作为Blood, Nature Communications, Cancer Immunology Research等国际知名杂志审稿人,现任J Leukoc Biol等免疫学期刊编委。(通讯作者邮箱:tulipxp@zju.edu.cn) 肾脏巨噬细胞对肾小管的清理作用 发表期刊名称:Immunity 论文题目:Renal macrophages monitor and remove particles from urine to prevent tubule obstruction 原文链接:https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00534-4 成果简介 2024年1月9日,浙江大学医学院沈啸课题组和史鹏课题组在Immunity杂志首次揭示了清除肾小管内颗粒物从而避免尿路堵塞的细胞机制。该研究被2024年1月11日出版的Nature杂志以“Research Highlights”报道。该研究发现肾髓质巨噬细胞(MØ)大多附着在肾小管上,并伸出跨上皮伪足伸入肾小管管腔,探测和摄取尿液内颗粒物。MØ的跨管伪足不断地进行着伸缩运动探测尿的内容物,有些MØ甚至会爬入肾小管管腔护送颗粒物排出肾脏。肾脏MØ这种穿上皮行为在草酸盐肾结石发生时会被大大增强。通过遗传和药理方法对缺少肾脏MØ的小鼠进行观察,发现肾脏里各类沉积物(蛋白、矿物晶体、脂肪)急剧累积。这一发现有潜力对肾结石这一类疾病提供新的预防和治疗方案。机制研究发现肾髓质巨噬细胞的跨上皮行为是通过integrin β1和基质蛋白fibronectin相关作用决定的;小管上皮在肾结石形成后会上调osteopontin的表达,能够加强MØ的跨上皮行为。本文的第一作者是何建博士。 团队介绍 沈啸现任浙江大学基础医学院生理学系研究员,史鹏现任浙江大学转化医学院研究员。 使用多维注释预测外显子区域多种变异致病性算法 发表期刊名称:Genome Medicine 论文题目:MAGPIE: accurate pathogenic prediction for multiple variant types using machine learning approach 原文链接: https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-023-01274-4 成果简介 2024年1月8日,良渚实验室沈宁研究员、伍赛教授,博士生刘逸程、张天韵等在Genome Medicine上发表了题为MAGPIE: accurate pathogenic prediction for multiple variant types using machine learning approach的研究论文,报道了一种高准确率(accuracy)使用多模态数据注释对多类型变异进行致病性预测的算法框架MAGPIE(Multimodal Annotation Generated Pathogenic Impact Evaluator)。该算法是一个预测外显区域内除同义变异外其他类型变异的广泛适用模型,增强了致病性预测领域多类别变异整合预测的能力。将变异预测的结果与临床表型等结合能够在临床诊断、筛查疾病等方面具有重要价值。 由于导致遗传性疾病的不同种类致病变异通过多种生物学机制发挥作用,且算法需要面对多种不同的变异类型进行致病性的预测,研究人员开发了MAGPIE(Multimodal Annotation Generated Pathogenic Impact Evaluator)算法,并在多种不同类别分布比例、不同人群频率的各变异类别数据中对MAGPIE进行了评估,发现MAGPIE可以实现高准确性的变异致病性预测。这表明了MAGPIE在多种不同临床数据条件下的适用性。 从单细胞RNA测序数据中鉴定表达的癌症体细胞突变 发表期刊名称:Genome Medicine 论文题目:De novo identification of expressed cancer somatic mutations from single‑cell RNA sequencing data 原文链接:https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-023-01269-1 成果简介 2023年12月18日,良渚实验室研究员沈宁在Genome Medicine上发表了题为De novo identification of expressed cancer somatic mutations from single-cell RNA sequencing data的研究论文,报道了一种高精确度直接从scRNA-seq数据中提取体细胞突变的算法框架RESA(Recurrently Expressed SNV Analysis),该算法在多种类型的不同来源的癌症单细胞数据集上进行测试,均取得了较高的精确度。该算法可以应用于癌症的肿瘤异质性与耐药机制研究,实现单细胞水平表达量变化与体细胞突变的双重检测,推进肿瘤单细胞水平基因型到表型变化的理解与认知,对肿瘤分子机制研究、临床诊断、以及个性化治疗方案的制定都有重要意义。 由于癌细胞以克隆方式实现快速复制,因此表达的体细胞突变具有cross-cell recurrence,而伪信号则更偏向随机分布且同时在多个细胞中出现的概率较低。基于该假定,研究人员开发了RESA算法。并在多种不同类型的模拟数据和真实数据中分别对RESA进行了评估,发现RESA可以稳定的实现高精确度的提取体细胞突变并且远优于其他方法。这表明了RESA在适应特定细胞类型方面的灵活性,以及RESA在实验条件下的鲁棒性。 团队介绍 沈宁博士,浙江大学良渚实验室百人计划研究员,博士生导师,浙江大学医学院附属第一医院双聘研究员,浙江省海外高层次人才项目获得者。沈宁长期致力于“组学与精准医学分析算法开发与应用”开展与临床转化密切相关的研究,运用生物信息学数据整合分析与人工智能算法,并结合实验筛选平台进行药物研发与精准治疗,在Genome Medicine、PNAS、Cell Systems等杂志作为一作/通讯发表多篇论文。实验室主页:https://person.zju.edu.cn/shenning 。邮箱:shenningzju@zju.edu.cn 控制CAR T细胞长效杀伤的线粒体代谢关键节点 发表期刊名称:Cell Metabolism 论文题目:Mitochondrial isocitrate dehydrogenase impedes CAR T-cell function by restraining antioxidant metabolism and histone acetylation 原文链接: https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00461-8 成果简介 2024年1月3日,浙江大学医学院附属第一医院黄河教授与基础医学院肖刚研究员以及钱鹏旭研究员课题组合作在学术期刊Cell Metabolism上发表研究论文Mitochondrial isocitrate dehydrogenase impedes CAR T-cell function by restraining antioxidant metabolism and histone acetylation。 该研究通过CAR T细胞的分化与功能检测体系,首次借助线粒体相关小分子抑制剂筛选鉴定了线粒体异柠檬酸脱氢酶2(isocitrate dehydrogenase 2, IDH2)是CAR T细胞代谢适应性和功能持久性的关键调节因子。 已知IDH2作为关键代谢因子控制了细胞氧化/还原型三羧酸循环的进行,从而为细胞的高速增殖及功能活化提供能量与物质的保证。该合作研究则发现,IDH2活性的阻断能够促进记忆型CAR T细胞分化,减少耗竭,使CAR T细胞在体内发挥更持久的肿瘤杀伤效能。进一步研究证实,在营养物质可及性急剧下降的代谢微环境中,使用临床获批的靶向药物可以显著增强CAR T细胞的代谢稳健性(Metabolic Robustness)进一步促进对血液肿瘤、实体肿瘤的杀伤。 浙江大学医学院附属第一医院博士后司晓慧,浙江大学医学院博士研究生邵谧、滕心怡、黄玥为该论文的共同第一作者。 团队介绍 浙江大学黄河教授团队长期从事造血干细胞及细胞免疫治疗的基础与临床研究,近年来课题组在增强型免疫细胞治疗的开发、干细胞来源新型免疫细胞治疗的构建等方向展开创新研究;同时在免疫细胞治疗难治复发型血液系统恶性肿瘤、重大自身免疫疾病等的应用开展前沿性的技术开发。近期相关成果发表在Nature,The Lancet Haematology,Cell Research,Blood,Nature Communications等期刊,并展开多项国际领先的研究者发起、申办方发起的临床研究。课题组介绍详见:https://person.zju.edu.cn/huanghe 共同通讯作者肖刚主要研究:1. 包括B-ALL与NHL在内的恶性B细胞与治疗性T细胞的代谢调控机制与靶向应用。2. 以血液肿瘤作为模型研究细胞谱系可塑性的发生机制及其在克服耐药(细胞治疗抵抗)中的应用。研究成果发表于Cell,Cell Metabolism,PNAS,Nature,Cancer Cell等期刊。课题组相关研究受到科技部重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省及浙江大学多个科研项目支持。课题组介绍详见:https://person.zju.edu.cn/gangxiaolab 微生物来源的氧化偶氮类药源分子的合成代谢机理 发表期刊名称:J. Am. Chem. Soc. 论文题目:Conserved Enzymatic Cascade for Bacterial Azoxy Biosynthesis 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c12018 成果简介 2023年11月29日,浙江大学基础医学院微生物系/附属第四医院杜艺岭课题组和中科院深圳先进技术研究院周佳海课题组合作在国际化学领域旗舰刊物J. Am. Chem. Soc.(《美国化学会志》)上发表了研究论文“Conserved Enzymatic Cascade for Bacterial Azoxy Biosynthesis”。在这项工作中,研究人员首次揭示了自然界氧化偶氮类药源分子的合成代谢生化机理。 氧化偶氮类(azoxy)分子具有多样化的结构和生理活性。同时,这类分子也是多种肼或偶氮类临床药物在人体内生物转化过程中产生的重要代谢中间产物,其可进一步转化为具有致癌作用的重氮离子。尽管对于氧化偶氮类分子的合成代谢机理的研究已经经历了数十年,但其关键氧化偶氮键基团形成的酶学基础仍然是一个谜。 本研究发现了细菌来源的一对铁离子依赖型新金属酶家族(VlmO/VlmB),两者共同催化了一个保守的酶促生化反应序列合成氧化偶氮产物(如下图)。进一步的基因组大数据分析表明该合成代谢途径在细菌基因组上广泛存在。该研究成果不仅揭示了长期以来氧化偶氮类分子合成代谢的机理之谜,也为通过基因组挖掘策略精准发现该家族的新药源分子提供了基因标记。 团队介绍 浙江大学基础医学院微生物系杜艺岭课题组的研究方向为微生物重要次级代谢过程的遗传与生物化学机理; 微生物源功能小分子(致病因子和抗生素等)的发现与合成代谢机理; 微生物基因组学驱动的药物发现与合成生物学制造等。课题组近年来多次在《Nature Chemical Biology》、《Nature Communications》、《J. Am. Chem. Soc.》和《Angew. Chem. Int. Ed.》等权威杂志上发表研究论文。课题组网页:https://person.zju.edu.cn/yiling_du 发现MAVS棕榈酰化修饰响应表观干预增强抗肿瘤免疫 发表期刊名称:Molecular Cell 论文题目:CPT1A induction following epigenetic perturbation promotes MAVS palmitoylation and activation to potentiate antitumor immunity 原文链接: https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00914-0 成果简介 2023年11月27日,浙江大学医学院/良渚实验室生万强研究员团队与牛津大学Ludwig癌症研究所施扬教授团队合作,在Molecular Cell杂志上发表了题为“CPT1A induction following epigenetic perturbation promotes MAVS palmitoylation and activation to potentiate antitumor immunity”的研究论文。该研究从比较表观干预和病毒感染在引起I型干扰素应答的异同入手,细致地阐释了线粒体蛋白CPT1A响应不同刺激信号调控MAVS蛋白S-棕榈酰化修饰的分子机制和产生的重要作用。该研究发现在表观干预条件下,CPT1A表达上调并以蛋白互作的方式招募定位于内质网的棕榈酰转移酶ZDHHC4来催化MAVS的79位半胱氨酸残基S-棕榈酰化修饰,该修饰通过影响K48位和K63位链接的泛素化修饰水平促进MAVS蛋白稳定和持续激活。使用小分子化合物(比如非诺贝特)提高肿瘤细胞CPT1A表达水平,会进一步增加MAVS的S-棕榈酰化修饰,放大I型干扰素应答通路,使表观干预疗法发挥更有效的抗肿瘤免疫作用,进而增强表观药物与PD-1抗体联合治疗肿瘤的效果。 团队介绍 生万强于2020年5月入职浙江大学医学院,任百人计划研究员,博士生导师,入选国家高层次人才青年项目。先后获哈佛华人学者联合会生命科学杰出研究奖和之江优秀青年学者等。课题组长期致力于表观遗传调控在肿瘤免疫微环境和T细胞应答中的作用和机制研究,获得多项科技部重点研发计划课题和国自然面上项目资助。作为通讯或第一作者(含共同)在Cell, Cancer Discovery, Molecular Cell, Cell Research, Nature Communications等期刊发表多篇论文,获批发明专利2项。(实验室网页:https://person.zju.edu.cn/wsheng#944974)。 Scap-SREBP1-S1P/S2P调控NF-κB信号通路的作用及机制 发表期刊名称:Cell Reports 论文题目:The Scap-SREBP1-S1P/S2P lipogenesis signal orchestrates the homeostasis and spatiotemporal activation of NF-κB 原文链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00597-1 成果简介 近日,浙江大学医学院附属第二医院沈华浩教授、陈志华教授课题组联合浙江大学孙启明教授课题组在国际知名期刊Cell Reports杂志发表了题为“The Scap-SREBP1-S1P/S2P lipogenesis signal orchestrates the homeostasis and spatiotemporal activation of NF-κB ”的研究论文。该研究表明,脂肪生成信号级联Scap-SREBP1-S1P/S2P协调了NF-κB的内稳态和时空激活。Scap和SREBP1与IκBα形成超复合体,将NF-κB结合到内质网附近并抑制其激活。在脂多糖(LPS)刺激下,Scap迅速将这个复合物从内质网易位到高尔基体,在高尔基体中S1P/S2P水解剪切SREBP1,导致IκBα磷酸化并随后激活NF-κB信号通路。Scap的缺失或者易位突变会将NF-κB保留在内质网中,并抑制其活化。抑制S1P或S2P会减弱NF-κB的激活及随后的炎症反应,但SREBP1的缺乏会增强NF-κB的激活及随后的炎症反应。 这项研究揭示了高尔基体运输对NF-κB激活的重要性,并证明了揭示了经典的脂肪酸合成通路SCAP-SREBP1-S1P/S2P与典型的NF-κB通路之间的直接相互作用,从而为ALI/ARDS等相关免疫性疾病提供新的治疗靶点,也拓宽了研究者对于NF-κB信号通路的认识。 示意图:Scap-SREBP1-S1P/S2P信号轴调控NF-κB激活 团队介绍 浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科博士费霞、博士生黄佳杞、博士后李飞及硕士研究生王月珏为该论文共同第一作者。浙江大学医学院沈华浩教授、陈志华教授、孙启明教授为该论文共同通讯作者。同时,本工作也到了武汉大学宋保亮院士、上海华东师范大学李大力教授的支持。 内容来源:浙江大学医学院公众号 |