科研成果分享 | 浙大医学近期科研成果汇总发表时间：2024-06-12 00:00 浙江大学医学院聚焦国家重大战略需求，持续加快以引领性成果为导向的医学创新体系建设，助力打造国家战略科技力量。近期，医学院科研团队取得了多项突破，具体如下。
解析Hsc70通过增强PD-L1的内体溶酶体降解，促进抗肿瘤免疫的机制 发表期刊名称：Nature Communications 论文题目：Hsc70 promotes anti-tumor immunity by targeting PD-L1 for lysosomal degradation 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41467-024-48597-3 成果简介 2024年5月18日，浙江大学基础医学院及良渚实验室的夏宏光教授团队在《Nature Communications》上在线发表了题为“Hsc70 promotes anti-tumor immunity by targeting PD-L1 for lysosomal degradation”的研究论文，揭示了Hsc70蛋白在抗肿瘤免疫中的独特作用机制。 近年来，免疫检查点阻断（ICI）技术，特别是针对PD-1/PD-L1通路的疗法，在癌症治疗中展现出显著的潜力。然而，这一治疗机制也面临一些挑战。当PD-L1与抗体结合后，大部分会经历内化过程，其中一部分被溶酶体介导降解，但大部分内化的PD-L1会通过循环内体途径再次回至细胞膜上，这一过程显著抑制了溶酶体对PD-L1的降解，从而可能是其耐药性的重要原因。夏宏光教授团队的研究发现Hsc70蛋白的参与打破了这一平衡。它促进了PD-L1的溶酶体降解，从而减弱了PD-L1对免疫细胞的抑制作用，进而增强了抗肿瘤免疫的效果。更为重要的是，研究团队还揭示，通过增强Hsc70的表达，可以进一步增强针对PD-L1（aPD-L1）和CTLA4（aCTLA4）的免疫治疗药物的抗肿瘤效果。这一发现不仅为理解抗肿瘤免疫提供了新的视角，也为解决免疫检查点抑制剂（ICI）耐药性问题提供了新的思路和策略，为癌症治疗带来新的启示。  团队介绍 夏宏光博士是浙江大学“百人计划”研究员，博士生导师；任良渚实验室副主任，党总支书记；任浙江大学医学院分子医学研究中心执行主任。夏宏光博士团队聚焦降解通路调控疾病的功能与机制研究，并开发相应的靶向药物。主持“原创探索项目”、“重大研究计划培育项目”等5项国家自然科学基金项目和“尖兵领雁+X研发攻关计划项目（2000万）”等5项省级重大科研项目。主持开发了全球首个具有自主知识产权的线粒体自噬诱导剂候选药物TJ0113，并成功实现成果转化，已获得中国NMPA和美国FDA的临床许可，目前已完成临床I期试验。 实验室主页网址： https://person.zju.edu.cn/xlab  解析基底前脑调控社交恐惧行为的神经环路机制 发表期刊名称：Nature Communications 论文题目：The basal forebrain to lateral habenula circuitry mediates social behavioral maladaptation 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-024-48378-y 成果简介 北京时间2024年5月13日，浙江大学脑科学与脑医学学院、双脑中心徐晗教授课题组在Nature Communications期刊上在线发表了题为“The basal forebrain to lateral habenula circuitry mediates social behavioral maladaptation”的工作。首次揭示了基底前脑（basal forebrain, BF）谷氨酸能神经元通过到外侧缰核（lateral habenula, LHb）的神经投射通路调控社交恐惧行为的神经环路机制。该项研究从环路层面和细胞亚群水平提出以基底前脑为中心的社交恐惧表达新机制，负性社交经历可能通过改变BF的活动及其与LHb之间的功能连接强度，从而导致社交恐惧行为的产生，对于我们理解社交焦虑疾病的神经基础有重要启示。  浙江大学脑科学与脑医学学院汪军副教授为该论文的共同第一作者和共同通讯作者，课题组成员杨倩、刘雪、李杰为该论文共同第一作者，徐晗教授为通讯作者。该研究工作得到了浙江大学段树民教授、胡玉正教授，上海交通大学徐天乐教授等的指导和帮助，受到科技部重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等项目的资助。 团队介绍 社交功能障碍是众多精神疾病包括焦虑症、抑郁症、自闭症等的共有病征，严重影响患者的日常生活和工作，同时给患者家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。徐晗教授课题组长期致力于研究社会交互行为以及社交功能障碍的神经环路机制。  抗凝蛋白TFPI驱动巨噬细胞产生血红素从而促进红细胞生成 发表期刊名称：Nature Communications 论文题目：TFPI from erythroblasts drives heme production in central macrophages promoting erythropoiesis in polycythemia 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41467-024-48328-8 成果简介 2024年5月10日，浙江大学基础医学院陆新江团队在Nature Communications杂志在线发表题为“TFPI from erythroblasts drives heme production in central macrophages promoting erythropoiesis in polycythemia”的研究论文，揭示了高原红细胞增多症的特殊发病机理，同时阐明凝血系统影响红细胞生成的特异性分子机制。该研究首先发现在高原低氧下人成红细胞中组织因子途径抑制物（TFPI）水平升高。转录组测序发现红系特异性TFPI敲除导致巨噬细胞血红素合成途径下调。进一步研究发现巨噬细胞的血栓调节蛋白（Thbd）与TFPI相互作用，巨噬细胞通过MAPK信号驱动血红素合成从而促进红细胞生成（图1）。该研究结果首先揭示凝血系统在红细胞生成过程中起到重要调控作用，同时也说明骨髓中造血干细胞生成的成红细胞可主动指导巨噬细胞血红素合成用于促进红细胞生成。红细胞增多在肝癌等肿瘤中也存在，对红细胞生成机制的深刻认识对于包括肿瘤病人在内的多重疾病诊治也具有重要意义。我国约有1200余万人生活在海拔超过2500米的高原地区，该研究为高原红细胞增多症的防治奠定了基础。  成红细胞来源的TFPI作用于巨噬细胞促进血红素产生 团队介绍 陆新江 研究员/博士生导师，研究领域集中在生理学。先后主持国家自然科学基金3项，主持和参与科研项目17项。获得浙江省自然科学基金杰出青年项目资助、入选浙江省万人计划青年拔尖、浙江省高校创新领军人才、浙江省151人才工程、浙江省高校中青年学科带头人、浙江省科协育才工程。目前课题组致力于研究应激条件下神经内分泌免疫的调控机制，聚焦高原低氧下造血干细胞的功能重塑以及在高原低氧相关疾病中的作用。 实验室主页： https://person.zju.edu.cn/Xinjianglu  BRCA1在卵母细胞减数分裂同源重组及其检查点中的双重作用 发表期刊名称：PNAS 论文题目：BRCA1 safeguards genome integrity by activating chromosome asynapsis checkpoint to eliminate recombination-defective oocytes 原文链接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2401386121 成果简介 2024年5月7日，浙江大学转化医学研究院/医学院附属妇产科医院陆林宇/刘一丹团队与医学院附属妇产科医院生殖内分泌科朱依敏团队合作在PNAS杂志上发表了题为BRCA1 safeguards genome integrity by activating chromosome asynapsis checkpoint to eliminate recombination-defective oocytes的研究论文，揭示了BRCA1在卵母细胞减数分裂同源重组及其检查点中的双重作用和相关分子机制。 该研究发现BRCA1对卵母细胞减数分裂同源重组至关重要，但其卵巢内卵母细胞的数量与对照组相比无明显差异。进一步的研究发现，BRCA1敲除很好地拯救了减数分裂同源重组酶DMC1敲除小鼠卵母细胞的存活，说明BRCA1是卵母细胞减数分裂同源重组检查点的重要成员。机制研究发现，BRCA1特异地定位于未联会染色体轴上，通过ATR激活染色体联会检查点，促进重组障碍卵母细胞的清除。因此，BRCA1是一个全新且重要的卵母细胞减数分裂同源重组检查点成员。 该研究揭示了BRCA1在卵母细胞减数分裂同源重组及其检查点中的双重作用。研究结果深化了人们对卵母细胞减数分裂同源重组以及卵母细胞质量控制调控机制的认识。   团队介绍 浙江大学医学院附属妇产科医院白龙特聘副研究员、李鹏助理研究员、朱依敏团队博士生项雨为该论文的共同第一作者，陆林宇教授、朱依敏教授和刘一丹副教授为该论文的共同通讯作者。 陆林宇为浙江大学转化医学研究院全职PI，同时双聘于浙江大学医学院附属妇产科医院。课题组主要研究方向为DNA损伤修复与生殖细胞发育，主要利用小鼠与细胞模型进行研究，并与临床紧密合作。课题组长期招收博士后，欢迎申请。 课题组主页： https://person.zju.edu.cn/lulinyu  吕志民团队：肿瘤细胞喜欢“吃醋”以促进肿瘤免疫逃逸 发表期刊名称：Nature Metabolism 论文题目：Acetate reprograms tumor metabolism and promotes PD-L1 expression and immune evasion by upregulating c-Myc 原文链接： https://www.nature.com/articles/s42255-024-01037-4 成果简介 2024年5月3日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心吕志民团队与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院/国家基础科学中心赫捷团队，在Nature Metabolism上在线发表了题为Acetate reprograms tumor metabolism and promotes PD-L1 expression and immune evasion by upregulating c-Myc的文章，本研究揭示了肿瘤细胞摄取的乙酸通过上调c-Myc水平重编程肿瘤细胞代谢及促进免疫逃避的重要机制。重要的是，发现了通过调节肿瘤乙酸代谢途径增强免疫检查点抑制剂治疗的疗效。  吕志民/许大千团队揭示代谢酶FBP1调控端粒长度与细胞衰老决定肿瘤生长的新机制 发表期刊名称：Nature Chemical Biology 论文题目：Fructose-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates and inhibits TERT for tumor suppression 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41589-024-01597-2 成果简介 本研究揭示了代谢酶FBP1作为蛋白磷酸酶对于TERT去磷酸化以及端粒酶活性的调节机制，并发现FBP1在调控细胞衰老方面的重要作用。与此同时，该研究探究了脂质纳米颗粒靶向递送FBP1 mRNA到肿瘤组织的可能性，将为肿瘤治疗新策略的开发提供新的思路和参考。  团队介绍 吕志民教授，博士生导师，欧洲科学院Academia Europaea外籍院士。吕志民教授是肿瘤学和细胞信号转导研究领域的杰出科学家，对肿瘤细胞能量代谢的研究取得了开创性、系统性的重要成果。在Nature（4篇）、Cell（2篇）等国际权威期刊发表论文150余篇，被引17000余次。其中在Cell、Nature、Science系列杂志中发表论文50余篇，专著2部。2019年回国后，共发表论文48篇，其中重要论文24篇，包括Nature（1篇）、Cell Metabolism （2篇）……吕教授是国家肿瘤代谢领域唯一同时受邀以通讯作者在顶级期刊Nature Reviews MCB（封面文章）、Cell Metabolism、Annual Review of Biochemistry 撰写综述文章的科学家，凸显了其在该领域的国际领军地位。 实验室主页： http://itm.zju.edu.cn/teachers/details-aboutus-878.html  微生物利用联氨（N2H4）作为代谢前体合成抗生素的“活性弹头” 发表期刊名称：Journal of the American Chemical Society 论文题目：Discovery of a Bacterial Hydrazine Transferase That Constructs the N-Aminolactam Pharmacophore in Albofungin Biosynthesis 原文链接： https://doi.org/10.1021/jacs.4c02311 成果简介 2024年5月2日，浙江大学基础医学院微生物系/附属第四医院杜艺岭课题组在国际知名刊物JACS上发表了研究论文“Discovery of a bacterial hydrazine transferase that constructs the N-aminolactam pharmacophore in albofungin biosynthesis”。在这项工作中，研究人员解析了广谱抗生素白真菌素（albofungin）关键药效团的合成代谢机理，首次发现了地球氮循环的中间体联氨（N2H4）能够作为代谢前体参与生物有机代谢过程，并鉴定了自然界首个能够同化联氨的蛋白组件（联氨转移酶）和一条潜在的新型联氨生物合成途径。研究不仅首次揭示了抗生素的N-氨基内酰胺药效团的生物合成机理，同时也拓展了当前对于地球氮循环（nitrogen cycle）与生物有机代谢相互关系的认知。  团队介绍 浙江大学基础医学院微生物系杜艺岭课题组的研究方向为病原与医药微生物来源的小分子代谢物的发现、合成代谢机理研究与合成生物学应用。课题组近年来多次在Nat. Chem. Biol., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc.和Angew. Chem. Int. Ed.等权威杂志上发表研究论文。 课题组网页： https://person.zju.edu.cn/yiling_du  脯氨酸脱氢酶通过限制线粒体氧化磷酸化和活性氧产生维持人类胚胎干细胞的原始态干性 发表期刊名称：EMBO Reports 论文题目：PRODH safeguards human naïve pluripotency by limiting mitochondrial oxidative phosphorylation and reactive oxygen species production 原文链接： https://doi.org/10.1038/s44319-024-00110-z 成果简介 2024年4月15日，浙江大学医学院附属第一医院王英杰研究员团队在国际知名期刊EMBO Reports发表了题为“PRODH safeguards human naïve pluripotency by limiting mitochondrial oxidative phosphorylation and reactive oxygen species production”的研究论文，揭示脯氨酸脱氢酶（proline dehydrogenase，PRODH）除了参与氨基酸代谢，还在胚胎干细胞（human embryonic stem cells，hESCs）的原始态（naïve）和始发态（primed）两种多能干性状态的维持及转化过程中发挥关键作用。 该研究发现：naïve hESCs培养体系中MEK激酶的抑制剂PD0325901可通过抑制转录因子c-Myc而使PRODH表达上调；在naïve hESCs中敲降PRODH可显著促进线粒体氧化磷酸化和活性氧产生，从而引发hESCs的DNA损伤、细胞自噬及凋亡，使细胞多能性和增殖能力受损；进一步研究揭示PRODH参与调控线粒体电子传递链（electron transport chain，ETC）复合体蛋白的稳定性，而降低PRODH的表达显著减缓了ETC蛋白的降解速率，最终过量的ETC蛋白导致线粒体氧化磷酸化功能亢进。综上，该研究率先揭示PRODH通过限制氧化磷酸化和活性氧产生而守护了naïve hESCs的多能性，为代谢酶调控干细胞多能性状态转换及人类早期胚胎发育提供了新的视角和线索。 浙江大学医学院附属第一医院传染病重症诊治全国重点实验室王英杰研究员是本文的主通讯作者，浙江大学基础医学院隋梅花研究员和绍兴市人民医院乳甲外科黄黎明主任为共同通讯作者，绍兴市人民医院及浙江大学基础医学院博士后陈诚为第一作者，浙江大学生命科学学院院刘倩玉博士和医学院附属邵逸夫医院陈文洁博士为共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金（32170739，82173080，22075243）、科技部国家重点研发计划（2016YFA0100303，2016YFA0101201）和浙江省自然科学基金（LY23H160002）的资助。  团队介绍 王英杰研究员：浙江大学医学院研究员、博士生导师、浙江大学医学院附属第一医院传染病重症诊治全国重点实验室、和感染性疾病诊治协同创新中心课题组长、Oncogene副主编、国家科技进步一等奖获得者。 隋梅花研究员：浙江大学基础医学院“百人计划”研究员、博士生导师、博士后流动站导师、课题组长、国家自然科学基金优秀青年科学基金获得者。 黄黎明主任医师：绍兴市人民医院国家博士后科研工作站合作导师、普外科（乳腺甲状腺）科主任、省市共建医学重点学科带头人、中国医药教育协会乳腺癌专委会委员。  揭示UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2轴在胰腺癌的发生发展中的机制 发表期刊名称：Developmental Cell 论文题目：The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells 原文链接： https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.018 成果简介 2024年4月3日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所孙毅教授团队在Developmental Cell杂志上发表了题为The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells的研究论文，揭示了UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2轴在在胰腺癌的发生发展中的机制。 该研究发现在小鼠KrasG12D诱导的胰腺导管腺癌(PDAC)模型中，敲除拟素E2耦联酶Ube2f显著抑制了胰腺癌的发生发展的进程。分子机制研究发现，UBE2F与拟素E3连接酶SAG共同作用激活CRL5 E3泛素连接酶，CRL5通过底物识别成员ASB11募集新的底物蛋白DIRAS2, 促进其泛素化修饰和降解，从而激活下游的MAPK/c-MYC信号通路，促进胰腺肿瘤的发生和发展。体内外敲除实验表明：DIRAS2是一个胰腺癌的抑制蛋白，同时敲除DIRAS2在很大程度上可以消除Ube2f敲除导致的肿瘤生长抑制作用。因此，该研究明确了在小鼠KrasG12D 的PDAC模型中，UBE2F或DIRAS2分别发挥促进肿瘤或抑制肿瘤发生发展的作用。最后，课题组用胰腺癌组织芯片发现UBE2F和DIRAS2的过表达分别与胰腺癌患者的不良预后呈正负相关。因此，UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2轴有望成为PDAC的有效靶标，而UBE2F和DIRAS2的水平有望成为PDAC患者的预后指标。  团队介绍 孙毅博士为浙江大学求是讲席教授，美国科学促进会 (AAAS) 会士（Fellow）；曾任美国密歇根大学Lawrence-Krause冠名终身教授，浙江大学转化医学研究院创始院长。 孙毅博士长期从事蛋白质泛素化降解系统和拟素化修饰失调在肿瘤发生发展的分子机制研究，撰写论文290余篇，累计引用次数>39000次, H指数78，连续8年入选爱思唯尔中国高被引学者。多年入选“全球前2%顶尖科学家榜单”。相关研究获得多项国内外科研基金资助；任科技部重点专项，基金委重点项目首席科学家。 http://itm.zju.edu.cn/teachers/details-home-900.html  术后放疗对早期（pT1-2N0M0）舌鳞状细胞癌预后的影响 发表期刊名称：Journal of Clinical Oncology 论文题目：Impact of Postoperative Radiotherapy on the Prognosis of Early-Stage (pT1-2N0M0) Oral Tongue Squamous Cell Carcinoma 原文链接： https:// doi: 10.1200/JCO.23.01106 成果简介 2024年4月1日，浙大二院放疗科主任魏启春教授团队在国际顶级肿瘤学期刊《临床肿瘤学杂志（Journal of Clinical Oncology）》（2023影响因子：45）上发表题为“Impact of Postoperative Radiotherapy on the Prognosis of Early-Stage (pT1-2N0M0) Oral Tongue Squamous Cell Carcinoma”的大样本临床队列研究论文，揭示了术后放疗（postoperative radiotherapy, PORT）在早期舌鳞状细胞癌（oral tongue squamous cell carcinoma, OTSCC）患者生存预后中的重要作用。 在早期OTSCC中，由于缺乏可靠的前瞻性RCT研究或队列研究，现行的国内外临床指南（如美国NCCN、欧洲EHNS-ESMO-ESTRO、中国CSCO指南等）对PORT均持保守态度，认为没有危险因素的OTSCC患者仅需要单纯手术治疗。 然而，魏启春教授团队在临床实践中发现，术后的早期OTSCC患者5年内复发率高达21.6%，极大地影响了患者的远期生存。这意味着目前的国际指南尚待完善。 由此开展的大样本临床队列研究，首次发现在中低分化的早期OTSCC患者中，与单纯手术治疗组相比，PORT能够显著提高患者的5年总生存率（OS, 97% vs. 69%, P=.003）和无病生存率（DFS, 88% vs. 50%, P=.001，如图）;第一次用大样本数据验证了神经周围侵犯和/或脉管癌栓阳性患者中PORT的价值。还发现PORT对浸润深度>5mm的患者的DFS也有所改善。 此研究有望改变OTSCC的治疗指南，将切实改善早期OTSCC患者的生存预后。  浙江大学医学院附属第二医院肿瘤放疗科主任魏启春教授是本文的通讯作者，田巧莹博士为第一作者。 团队介绍 魏启春 教授，博士生导师，浙大二院放疗科主任。 中华医学会放射肿瘤治疗学会全国委员、中国生物医学工程学会精确放疗专委会常委、长三角立体定向放射治疗联盟共同主席、中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会委员、浙江省抗癌协会肿瘤放疗专委会主任委员、浙江省医学会放射肿瘤治疗学会副主任委员、浙江省医师协会放射肿瘤治疗医师分会副会长等。 擅长：头颈部恶性肿瘤的综合诊治，以及肝癌、肺癌的立体定向放射治疗。  内容来源：浙江大学医学院公众号 |