科研成果 | 浙江大学药学院/医学院团队基于细胞仿生技术，实现骨髓靶向递药发表时间：2024-08-01 11:07 白血病是一种严重的血液系统恶性肿瘤，具有较差的预后和高死亡率。治疗急性髓细胞白血病（AML）的常规方法包括化疗，如经典的"3+7"方案和新型的DAV方案，但这些方法对一些患者效果有限，且化疗不能彻底清除癌细胞，同时伴随严重副作用。在化疗缓解期间，造血干细胞移植（HSCT）是重要的治疗手段，但存在HLA匹配困难、移植物抗宿主病（GVHD）和复发风险等问题。免疫疗法，如免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法，在B细胞恶性肿瘤治疗中显示出潜力，但许多患者对此无反应或治疗后复发。因此，开发能够精准靶向骨髓并有效递送药物的新方法对于提高白血病治疗效果至关重要。 纳米颗粒在抗肿瘤药物的靶向给药方面优势明显，尤其是在白血病的治疗方面。脂质体给药系统广泛应用于疫苗研发和癌症治疗，但未修饰的脂质体靶向能力差，且内循环时间短，容易被快速代谢清除。近年来，基于细胞膜的仿生纳米颗粒在靶向递送到特定组织或器官方面显示出良好的应用前景。由于自身的组织特异性抗原或受体，细胞膜包裹的纳米颗粒表现出良好的归巢能力，并具有较低的免疫原性和较长的内循环时间等优点。高建青教授课题组在基于干细胞膜的仿生纳米载体的制备及其应用中深耕多年，利用干细胞膜构建了一系列仿生靶向递送载体，并实现了向病灶的高效靶向递送。 从发病机制上讲，白血病起源于骨髓中造血干细胞的突变和恶性克隆扩增。因此，骨髓是白血病细胞产生和积累的关键部位。根据白血病发生的“两次打击”理论，白血病前期细胞的基因组经历了两次打击，第一次打击造成基因组不稳定性，第二次打击引入致癌基因突变转化为白血病干细胞。白血病细胞首先在骨髓中积聚，随后损害正常造血，最终浸润到血液循环中并侵入其他器官。此外，药物治疗后骨髓中残留的白血病干细胞也是复发的重要因素。目前的化疗药物不能在骨髓中充分积累，故药物靶向递送到骨髓是治疗白血病的一种有效策略。  造血干细胞和祖细胞膜仿生囊泡（HSPC-Lipo）的制备和抗白血病治疗示意图 基于此，浙江大学药学院高建青教授课题组联合浙江大学医学院/良渚实验室钱鹏旭研究员课题组，开发了一种新型仿生囊泡，通过将造血干细胞和祖细胞（HSPC）的膜与脂质体结合，构建HSPC脂质体（HSPC liposomes），向骨髓病灶靶向递送化疗药物，实现对白血病有效治疗，该研究发表于2024年7月的《Nature Communications》杂志。该仿生囊泡能够通过透明质酸-CD44轴高效驻留于白血病小鼠的骨髓中。并通过细胞间粘附分子-1（ICAM-1）与整合素β2（ITGB2）的相互作用，展现出对白血病细胞的优越结合亲和力。进一步的实验验证了携带化疗药物阿糖胞苷（Ara-C@HSPC-Lipo）的囊泡能够显著抑制白血病细胞的增殖，诱导其凋亡和分化，并减少白血病干细胞的数量。通过RNA测序分析，研究者发现Ara-C@HSPC-Lipo处理能够诱导细胞凋亡和分化，并抑制致癌通路。最后，研究还证实了HSPC脂质体在小鼠中的安全性。 这项研究的创新点在于开发了一种新型的仿生囊泡，能够精准靶向骨髓并有效递送药物，从而提高白血病的治疗效果。该方法不仅能够减少药物的副作用，还能够针对性地作用于白血病细胞，提高治疗的精准性和效率，从而为白血病的骨髓靶向治疗提供了一种新的方法。此外，仿生囊泡的安全性也得到了验证，为未来的临床应用奠定了基础。 内容来源：浙江大学药学院   |