科研成果 | 浙大医学近期科研成果汇总

北京时间2024年8月9日，浙江大学医学院附属第一医院精神卫生科路静团队在国际期刊Advanced Science在线发表题为“Hypocretin-1/Hypocretin Receptor 1 Regulates Neuroplasticity and Cognitive Function through Hippocampal Lactate Homeostasis in Depressed Model”的研究论文，深入探讨了hypocretin-1/HCRTR1（食欲素/食欲素受体1）与抑郁模型中神经可塑性及认知功能之间的关联。糖酵解和乳酸穿梭在脑生理调节中起着关键作用，该揭示抑郁模型中hypocretin-1升高可抑制海马星形胶质细胞中HIF-1α的表达，导致星形胶质细胞中乳酸的产生和释放减少，最终损害神经发生和突触可塑性，从而导致抑郁样行为和认知缺陷。这些发现不仅为理解抑郁症中hypocretin-1/HCRTR1的功能提供了分子层面的见解，也为抑郁症的治疗提供了新视角和潜在靶点。

浙江大学医学院附属第一医院精神卫生科/全省精神障碍精准诊疗重点实验室路静、胡少华团队，浙大一院康复医学科陈作兵教授是本文的共同通讯作者，课题组成员陈冰、金康裕为共同第一作者。

陈作兵，教授，主任医师，博士生导师，浙江省卫生健康系统“领军人才”。现任中国康复医学会常务理事、中国康复医学会康养工作委员会主任委员、浙江省残疾人联合会副理事长、浙江大学附属第一医院副院长、浙江大学医学院康复研究中心主任、浙江大学康复医用材料中心常务副主任。

胡少华，浙江大学求是特聘教授，主任医师，博士生导师，国家重点研发计划首席，浙江省“万人计划”科技创新领军人才，浙江省卫生高层次创新人才，浙江大学临床拔尖青年人才A类。浙江大学医学院附属第一医院精神卫生中心负责人。

2024年7月24日，浙江大学基础医学院/附属第二医院孟卓贤团队在Diabetes杂志在线发表 “Identification of BAF60b as a chromatin remodeling checkpoint of diet-induced fatty liver disease”的研究论文。孟卓贤团队长期关注染色质重塑介导的表观遗传在细胞营养感应和能量代谢调控中的作用和机制。该研究揭示了肝细胞SWI/SNF染色质重塑因子BAF60b能够特异性地感知食物中的脂质（甘油三酯和脂肪酸）的水平，在高脂饮食诱导的脂肪肝中发挥关键作用。转基因动物实验结果显示，肝细胞特异性BAF60b缺失显著促进高脂饮食诱导的脂肪肝。机制研究发现，BAF60b与转录因子C/EBPβ互作，通过染色质重塑调控脂质代谢关键因子PPARγ的表达，进而影响肝脏脂质积累和脂肪肝的发病进程。进一步人群样本研究发现，肝细胞中BAF60b的表达水平与人群脂肪肝的严重程度显著负相关。而动物实验结果显示BAF60b过表达能够显著缓解高脂饮食诱导的脂肪肝。本研究为开发脂肪肝治疗新策略的提供了新靶点。

浙江大学基础医学院/附属第二医院孟卓贤教授为论文通讯作者，孟卓贤团队成员钟婧、姬秀雨、赵亚丽、贾一何为论文共同第一作者。

2024年7月17日，浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室黄河教授、浙江大学医学院/良渚实验室钱鹏旭教授合作在Nature Aging期刊在线发表了题为A metabolic atlas of blood cells in young and aged mice identifies uridine as a metabolite to rejuvenate aged hematopoietic stem cells的研究论文。这项研究首次绘制了年轻与老年小鼠造血系统的高通量代谢图谱，为我们提供了迄今为止最为全面的跨年龄数据集，深入揭示了造血系统的代谢机制。研究还发现尿苷能够恢复衰老造血干细胞的活性，这一重要发现为后续相关领域的研究提供了新的视角和策略。同时，研究团队还构建了开源平台，以促进造血系统代谢学的学术交流与合作。

浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室黄河教授、浙江大学医学院/良渚实验室钱鹏旭教授、浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室李侠博士为共同通讯作者。浙江大学医学院临床医学八年制博士曾祥钧（已毕业）、史策、博士生韩颖丽、胡珂嘉、黎晓晴（已毕业）和韦聪（已毕业）为并列第一作者。

2024年，浙大一院骨髓移植中心黄河教授，胡永仙教授团队于Experimental Hematology & Oncology杂志在线发表了题为“Cytokine-based models for efficient differentiation between infection and cytokine release syndrome in patients with hematological malignancies”的论文。该研究构建感染及细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）相关发热的鉴别模型，以提高鉴别诊断的效率。

虽然嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗复发和难治性血液系统恶性肿瘤方面已取得显著成效，但不良反应的出现限制了其在更广泛患者群体中的应用。细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T细胞治疗后最常见的不良反应之一，其表现为高热和炎症指标上升等非特异性症状，这增加了临床鉴别诊断的难度。此外，CAR-T细胞治疗后常见的血细胞减少、B细胞缺乏和低免疫球蛋白血症，使患者易并发感染，其症状与CRS高度相似，使得诊断更为困难。鉴于传统诊断方法在敏感性和特异性上的局限，临床迫切需要一种高效的发热鉴别模型来指导早期精准干预。该团队基于血清中的细胞因子特征，成功构建了用于鉴别感染和CRS发热的模型，能有效区分这两种情况。

该研究共纳入了191例出现发热症状的血液恶性肿瘤患者，其中85例与CRS相关，106例为感染性发热。通过分析发热高峰时的血清细胞因子谱，我们分别采用分类树算法和逐步logistic回归分析来构建鉴别模型。分类树模型选取了IFN-β、CXCL1和CXCL10三种细胞因子，显示出高敏感性和特异性（图1A, B）。基于logistic回归的模型则包括CXCL10、CCL19、IL-4、VEGF和CCL20五种细胞因子，同样展现出良好的诊断性能。该研究基于大样本和病种多样性的实际情况，可能在临床应用中具有更高的实用性和准确性。此外，该团队还将这些鉴别模型整合进优化的CAR-T细胞治疗临床管理流程中，希望通过细胞因子鉴别模型实现对发热原因的早期诊断和干预，从而提升治疗效果。

浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室黄河教授，浙江大学医学院附属第一医院胡永仙教授为论文的通讯作者，博士生王林钦，硕士生吕雨琦，医师周凌辉为论文的共同第一作者。

2024年，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队于The New England Journal of Medicine杂志在线发表了题为“Sequential CD7 CAR T-Cell Therapy and Allogeneic HSCT without GVHD Prophylaxis”的研究论文。该研究创新性的开发了CD7 CAR T细胞疗法和半相合异基因造血干细胞移植（HSCT）序贯“一体化”方案。

近年来，尽管白血病治疗取得了一定进展，但患者面临的高复发率，感染风险及低长期生存率仍是突出问题。为彻底改变这一现状，团队开发了一种创新的治疗方案，这一方案巧妙地结合了CAR- T细胞治疗与异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。该一体化治疗体系也因其独特的设计和突破性的疗效，在2023年12月第65届美国血液学大会（ASH）做口头报告时被国际专家誉为“一石四鸟”的“杭州方案”：CAR-T细胞靶向清除肿瘤细胞；不需清髓性预处理化疗；无需免疫抑制剂预防GVHD；CAR-T长期存续与GVL共同发挥预防肿瘤复发的作用。

在一年的随访期中，采用这一方案的患者长期生存率达到了68%，相比之下，传统挽救性化疗的患者生存率仅为20%。此外，接受该方案的患者中，绝大多数实现了完全供者嵌合，表明移植细胞完全取代了患者原有的造血细胞，极大提高了治疗的成功率。治疗后的患者全血细胞减少得到有效控制和恢复，allo-HSCT相关的感染发生率显著降低。这一新方案不仅提升了患者的生存率，同时也显著改善了治疗过程中的安全性和耐受性，为更多终末期恶性血液疾病患者提供了一种全新的，更为有效的治疗选项。

浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室胡永仙教授，张明明副主任医师和浙江大学博士生杨婷婷为论文共同第一作者，黄河教授，王东睿研究员和上海雅科生物科技有限公司张鸿声教授为论文共同通讯作者。

黄 河 教授

浙江大学求是特聘教授，973首席科学家，浙江省特级专家，主任医师，博士生导师。现任浙江大学血液学研究所所长，干细胞与细胞免疫治疗浙江省工程研究中心主任，良渚实验室“血液与免疫疾病方向”首席科学家，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心主任。在The New England Journal of Medicine Nature，Cell Metabolism，Cell Research，Blood和Leukemia等发表论文370篇，其中通讯作者论文275篇。

主要研究方向：

1.细胞免疫治疗临床应用及其基础研究；

2.造血干细胞移植的临床和基础研究；

3.干细胞基础及应用研究。

实验室主页：https://person.zju.edu.cn/huanghe

钱鹏旭 教授

浙江大学医学院长聘副教授，浙江大学竺可桢学院专聘副院长，干细胞与再生医学系副主任。国家高层次人才项目入选者 (2018)，国家优青项目入选者 (2023)，国家重点研发计划"干细胞及转化研究"青年项目首席科学家 (2019)，浙江省杰出青年基金获得者 (2020)。研究方向：造血干细胞、白血病、CAR-T等免疫治疗细胞功能的调控机制和药物开发。

2024年7月15日，浙江大学基础医学院冯友军课题组与公共卫生学院周春课题组、浙江大学冷冻电镜中心张兴携手合作，在病原微生物研究领域知名期刊《PLOS Pathogens》发表题为《An inhibitory mechanism of AasS, an exogenous fatty acid scavenger: Implications for re-sensitization of FAS II antimicrobials》的研究长文，揭示了AasS抑制剂C10-AMS发挥功能的结构基础及生化机制。研究团队发现C10-AMS能够与AasS有效结合，并阻碍不同长度的脂肪酰基底物进入，进而阻断AasS介导的脂肪酸摄取途径。利用冷冻电镜单颗粒技术，研究团队观察到C10-AMS导致AasS从“开放构象”转变为“封闭构象”，从而降低其活性。这一发现如同揭开了细菌的“防御盾”，通过抑制AasS，可以让靶向FAS II的抗生素重新发挥作用。未来，C10-AMS及其衍生物有望与FAS II抑制剂联合使用，形成“双剑合璧”疗法，有效对抗部分细菌感染。

浙江大学基础医学院冯友军教授、公共卫生学院周春研究员与冷冻电镜中心张兴教授为该研究论文的共同通讯作者，冯友军课题组博士生黄昊旻、冷冻电镜中心常圣海博士和西北工业大学崔涛副教授系共同第一作者。

2024年7月12日，浙江大学基础医学院/附属第二医院李笑雨研究员联合北京大学伊成器教授在Molecular Cell发表题为Base-resolution m5C profiling across the mammalian transcriptome by bisulfite-free enzyme-assisted chemical labeling approach的研究论文。该研究开发了一种不依赖于亚硫酸氢盐的m5C修饰检测新技术，m5C-TAC-seq，该方法结合TET酶促反应及叠氮茚二酮标记，进而不仅通过点击化学反应实现富集，同时产生m5C -to-T的转变，实现了全转录组水平m5C单碱基分辨率的精准检测。该技术不仅可以应用于低修饰比例位点的灵敏检测，并且可以适用于低丰度、低序列复杂度RNA，此外可实现对于m5C修饰的动态检测，推动了m5C生物学功能的探究。

浙江大学医学院李笑雨研究员和北京大学伊成器教授为本论文的共同通讯作者。本研究得到了浙江大学王青青教授、尹亚飞研究员、熊旭深研究员和冯钰研究员，中山大学杨建华教授，国家生物信息中心杨莹研究员和山东大学孙磊研究员的大力支持。浙江大学医学院博士研究生卢亮、北京大学生科院张晓婷博士、浙江大学医学院周悦南博士和施佐堃博士为共同第一作者。

北京时间2024年7月12日，浙江大学张岩/毛春友课题组等在Cell Research在线发表题为“Structural Basis of Tethered Agonism and G protein coupling of Protease-Activated Receptor”的研究论文。PAR1是血小板上主要的凝血酶受体，在血小板活化、聚集以及血栓形成中发挥重要作用，抑制PAR1激活在血栓性疾病治疗中具有重要意义。PAR1下游可偶联多种效应蛋白。现有的PAR1拮抗剂因阻断多种下游信号而导致严重的出血副作用，因此越来越多研究开始关注选择性拮抗PAR1下游特定信号以减少副作用。本研究解析了栓配体激活的人源PAR1受体与下游Gq蛋白及Gi蛋白复合物的高分辨电镜结构，揭示了PAR家族受体保守的栓配体结合机制和独特的激活机制。通过结构分析和功能验证，研究发现PAR1的ICL2和ICL3在PAR1与不同G蛋白结合过程中表现出显著差异，ICL2和ICL3在PAR1与Gq结合中起关键作用，而对Gi结合影响较小。这一发现提示设计作用于ICL2或ICL3的拮抗剂，可以选择性地拮抗Gq信号，为开发选择性拮抗PAR1某种下游信号的药物提供了新的设计思路和分子基础。

浙江大学医学院博士生郭嘉，周云利为论文共同第一作者；浙江大学基础医学院张岩教授，上海药物研究所徐华强研究员，浙江大学医学院附属邵逸夫医院毛春友研究员为共同通讯作者。

2024年7月10日，浙江大学医学院/附属第一医院汪洌教授在国际知名期刊Cell Reports在线发表题为“SWI/SNF chromatin remodeling factor BAF60b restrains inflammatory diseases by affecting regulatory T cell migration”的研究论文，首次发现染色质重塑复合物SWI/SNF的重要亚基BAF60b对调控Treg细胞的迁移起到了正调节作用。对T细胞特异性敲除BAF60b小鼠进行研究，发现BAF60b敲除小鼠无法有效抑制实验性自身免疫脑脊髓炎（EAE）和结肠炎（colitis）动物模型中炎症的进展。用RNA-Seq，ATAC-Seq，CUT&Tag-Seq等多种转录组、表观组和基因组分析技术，揭示了BAF60b与转录因子RUNX1的相互作用，共同促进了Treg细胞上Ccr9基因的表达，进而影响Treg细胞向炎症组织迁移的能力。本研究深入探讨了BAF60b在调控Treg细胞迁移中的关键作用及其对炎症性疾病的影响，突显了染色质重塑因子在免疫调节中的重要功能，并为炎症性疾病的治疗策略提供了潜在的方向。

北京时间2024年7月9日，浙江大学基础医学院/附属第一医院易聪团队在国际知名期刊Journal of Cell Biology在线发表题为“Ca2+-triggered Atg11-Bmh1/2-Snf1 complex assembly initiates autophagy upon glucose starvation”的研究论文，发现Ca2+作为一个关键的触发信号，将环境感知与葡萄糖饥饿诱导的自噬起始复合物的形成联系起来，提出了钙信号触发的Atg11-Bmh1/2-Snf1复合物的组装通过控制Snf1介导的Atg1激活来响应能量应激启动自噬发生的新机制。浙江大学长聘副教授易聪为本文最后通讯作者、广州医科大学冯杜教授和华中师范大学仝晶晶副教授为本文共同通讯作者。易聪课题组成员姚伟静、陈颖聪、冯杜教授课题组成员张毅和仝晶晶教授课题组成员钟书为本文的共同第一作者。

模式图：钙触发的Atg11-Bmh1/2-Snf1复合物组装启动葡萄糖饥饿下的自噬发生

2024年7月9日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所孙毅教授团队在Proc Natl Acad Sci U S A杂志上发表了题为The CRL3KCTD10 ubiquitin ligase-USP18 axis coordinately regulates cystine uptake and ferroptosis by modulating SLC7A11的研究论文，报道了E3泛素连接酶CRL3KCTD10和去泛素化酶USP18协同调节胱氨酸转运蛋白SLC7A11的稳定性，从而调控肿瘤细胞的胱氨酸吸收和铁死亡。

研究发现，抑制拟素化修饰导致SLC7A11累积，促进细胞胱氨酸摄取及其代谢。随后，课题组发现 CRL3KCTD10和USP18协同调节SLC7A11蛋白的稳定性。鉴于SLC7A11在胱氨酸吸收和细胞铁死亡中的重要作用，作者验证了KCTD10和USP18分别促进和抑制SLC7A11的降解，通过靶向SLC7A11，KCTD10和USP18负向和正向调控胱氨酸的摄取和肿瘤细胞铁死亡。使用拟素化抑制剂MLN4924联合SLC7A11抑制剂Erastin (或IKE)，可显著抑制肿瘤细胞增殖，该结果为MLN4924联合用药提出了可行的方案。

人体乳腺癌肿瘤组织样本中，KCTD10呈低表达而USP18和SLC7A11高表达状态，KCTD10和SLC7A11呈负相关性，而USP18与SLC7A11呈正相关性。从癌旁到癌组织，KCTD10表达逐渐降低，而USP18和SLC7A11表达逐渐增高。最后，课题组发现乳腺癌组织中胱氨酸含量低于癌旁组织，说明乳腺癌对胱氨酸有高吸收和代谢。因此，靶向抑制USP18，降低SLC7A11的稳定性，从而诱导肿瘤细胞铁死亡是一条可行的治疗乳腺癌的新途径。

2024年7月8日，浙江大学基础医学院/附属邵逸夫医院鲁林荣教授团队在国际知名期刊Developmental Cell在线发表题为“GRP75-dependent mitochondria-ER contacts ensure cell survival during early mouse thymocyte development”的研究论文，揭示了分子伴侣蛋白葡萄糖调节蛋白75（glucose-regulated protein，GRP75）介导的线粒体-内质网耦联（mitochondria-ER contacts，MERCs）在早期T细胞发育中的作用及其机制。该研究首次在CD4-CD8-双阴性（double negative，DN）胸腺细胞中观察到了MERCs阶段特异性的富集。而介导MERCs形成和稳定的关键栓系蛋白GRP75的缺失导致了胸腺DN细胞中线粒体应激的发生和线粒体DNA的释放，进而激活了I型干扰素信号及其下游脂质过氧化反应，最终导致DN3胸腺细胞的存活和分化受损。干扰I型干扰素信号受体的表达可以部分挽救这一缺陷表型，证实了这一通路的活化在胸腺发育缺陷表型中的贡献。这一研究为MERCs在早期胸腺细胞发育中发挥的关键作用提供了研究证据，并为线粒体损伤如何导致胸腺发育障碍提供了机制解释。

鲁林荣教授为该论文的通讯作者，课题组成员赵帆，崔则瑾，王鹏飞为共同第一作者。

2024年7月7日，浙江大学基础医学院/良渚实验室钱鹏旭课题组联合浙江大学药学院/金华研究院高建青团队在Nature Communications杂志在线发表了题为“Hematopoietic stem and progenitor cell membrane-coated vesicles for bone marrowtargeted leukaemia drug delivery”的研究论文，首次报道了将造血干祖细胞膜与脂质体结合制备载药纳米颗粒，利用造血干祖细胞天然归巢到骨髓的特性，实现靶向骨髓递送白血病药物。该HSPC-Lipo通过表面的CD44与骨髓中透明质酸相互作用靶向骨髓微环境，并在白血病小鼠骨髓中大量聚集。蛋白质谱测序结果表明，该仿生脂质体通过细胞间黏附分子-1(ICAM-1)/整合素β2(ITGB2)相互作用对白血病细胞表现出特异性的亲和力。Ara-C@HSPC-Lipo能显著抑制白血病细胞增殖，诱导凋亡和分化，清除白血病干细胞。转录组测序RNA-seq显示Ara-C@HSPC-Lipo治疗诱导细胞凋亡和分化，并减少细胞周期和致癌相关通路信号。最后，该研究检测了该仿生脂质体的生物安全性。

浙江大学医学院/良渚实验室钱鹏旭、浙江大学药学院/金华研究院高建青教授为本文的通讯作者，博士生李金鑫、吴宏辉、俞泽斌、王琪炜、曾欣为共同第一作者。